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协和神经肿瘤专栏

第100期

原文链接：https://doi.org/10.1093/noajnl/vdaf033

文章标题：大分割立体定向再照射联合纳武单抗、伊匹单抗和贝伐珠单抗治疗复发性高级别胶质瘤的一期临床试验

编译者按

背景

成人原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤中，多数为高级别胶质瘤（HGGs），预后很差。胶质母细胞瘤（GBM）患者的5年生存率为6.9%。当HGG复发时，治疗方案匮乏，迫切需要新的治疗策略。由于GBM肿瘤微环境具有免疫抑制作用，II期和III期临床试验首次复发的GBM患者接受单药抗PD-1/PD-L1抗体治疗的中位总生存期（mOS）仅9个月。这些令人失望的临床结果表明，需要寻找能够增强免疫检查点抑制剂在GBM肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫刺激作用的治疗策略。

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纳排标准

纳入标准

年龄≥18岁；复发的WHO 3级或4级胶质瘤；头增强MRI（靶病变）最大直径≤4cm；既往接受过至少标准剂量放疗和替莫唑胺或PCV（丙卡嗪、洛莫司汀和长春新碱）化疗的一线治疗；距先前放疗结束时间间隔≥6个月；KPS评分≥70；肺、肝、肾和骨髓功能正常。

排除标准

HGG复发3次以上；复发后接受过再程放疗；既往接受过贝伐珠单抗或其他抗血管生成药物治疗；曾接受放射治疗且肿瘤复发于脑干及/或视交叉5mm内；有幕下或软脑膜转移的证据；活动性的、已知的或怀疑的自身免疫性疾病；在试验入组前30天内有胃肠道出血史或任何其他≥3级的出血或出血不良事件；既往有高血压且控制不佳、高血压危象史或高血压脑病史；90天内有伤口未愈合、溃疡或骨折史；在治疗开始当天需要慢性超生理剂量的皮质类固醇（相当于10mg/天强的松）。

终点和评价指标

主要终点是联合方案治疗复发性HGG患者的安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、6个月生存率和9个月生存率。

结果

2016年8月至2020年12月，共有26例患者接受了研究治疗，其中64% （n=16）因疾病进展而停止治疗，其他中断研究治疗的原因包括治疗相关毒性（n = 4, 16 %）、患者意愿或替代治疗（n = 3, 12 %）、与研究治疗无关的医疗事件（n = 1, 4 %）和研究结束（n = 1, 4 %）。研究治疗和研究时间的中位持续时间分别为5.3个月和11.8个月。

安全性

在25例可评估的患者中，有12例（48%）观察到3级或4级的安全性TRAE。 最常见的TRAE事件是高血压和无症状的淀粉酶升高。所有级别最常见的TRAE事件是疲劳、腹泻、高血压和谷丙转氨酶升高。4例患者因TRAEs（结肠炎和精神错乱）停止了研究治疗。没有观察到影像学假性进展或症状性放射坏死。

有效性

根据RANO评估标准，1名患者（4%）完全缓解，15名患者（60%）部分缓解，客观缓解率为64%，疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为96%（表1）。PFS的中位随访时间为6.6个月，OS的中位随访时间为13.1个月（范围3.4-32.9）， 中位PFS和OS分别为7.1个月（95% CI, 5.2-12.2）和15.6个月（95% CI, 11.3-27.0）（图1-2）。6个月和12个月的PFS率分别为55%和25%；6个月、9个月、12个月和18个月的生存率为92%、75%、62%和38%。

表1 最佳整体疗效（BOR）和疾病控制率（DCR）

图1 患者的无进展生存期

图2 患者的总生存期

讨论

胶质母细胞瘤和其他HGGs对免疫疗法（如疫苗和免疫检查点抑制剂）具有极强的耐药性。大分割立体定向放射治疗联合免疫治疗被认为是一种增强体内肿瘤细胞免疫应答的潜在策略。此外，分割立体定向放射治疗形式的再放疗已成为复发性GBM患者的治疗选择之一。虽然在这种情况下，暴露于高剂量辐射对正常脑组织的潜在危害是一个值得关注的问题，但HFSRT已被证明是一种安全的挽救选择。

此试验评估了大分割立体定向再照射联合免疫药物组合和贝伐珠单抗治疗先前未接受过贝伐珠单抗治疗的复发性高级别胶质瘤患者的安全性，并且初步显示这种组合方案的治疗效果，增加了复发患者的临床获益。 虽然试验显示了中位OS改善，但这些结果还需要在随机临床试验中进行进一步验证。这项研究，结合之前发表的数据，提示立体定向放射治疗在优化高级别胶质瘤患者免疫治疗疗效方面的潜能。

论文/引用信息：

1.Sahebjam S, Forsyth PA, Tran ND, et al. Hypofractionated stereotactic re-irradiation with pembrolizumab and bevacizumab in patients with recurrent high-grade gliomas: results from a phase I study. Neuro Oncol 2021;23(4):677-686. DOI: 10.1093/neuonc/noaa260.

2.Sahebjam S, Raval RR, Forsyth PA, et al. Phase 1 Trial of Hypofractionated Stereotactic Re-irradiation in Combination with Nivolumab, Ipilimumab, and Bevacizumab for Recurrent High-Grade Gliomas. Neuro-Oncology Advances 2025. DOI: 10.1093/noajnl/vdaf033.

本期译者

北京协和医院神经外科,北京协和医学院2024级专业型博士生任胤

本期编审

北京协和医院神经外科主任医师 王裕副教授，医学博士、留美博士后

发布于：北京市